Wenn Sie schon einmal eine Fertigspritze in der Hand gehalten haben – sei es für eine Diabetes-Injektion, einen Impfstoff oder ein lebensrettendes Biologikum –, haben Sie vielleicht noch lange über die strengen, sterilen Prozesse nachgedacht, die sie dorthin gebracht haben. Bei Geräten zur aseptischen Spritzenabfüllung ist die Reinraumklassifizierung eine der kritischsten Qualitätskontrollen. Dies ist nicht nur ein Kästchen, das Aufsichtsbehörden wie die FDA oder die EMA ankreuzen müssen; Dies ist das Rückgrat der Verhinderung von Kontaminationen, die Patienten schaden, Chargen teurer Medikamente ruinieren oder zu kostspieligen Produktrückrufen führen könnten. Als Lieferant dieser Spezialausrüstung habe ich jahrelang damit verbracht, Kunden durch die Besonderheiten der Reinraumstandards zu führen, und ich bin hier, um Ihnen alles aufzuschlüsseln, was Sie wissen müssen.
Lassen Sie uns zunächst definieren, was ein Reinraum eigentlich ist, denn es handelt sich nicht nur um einen Raum, der „besonders sauber“ ist. Ein Reinraum ist eine kontrollierte Umgebung, in der die Menge an in der Luft befindlichen Partikeln (Staub, Mikroben und andere mikroskopisch kleine Verunreinigungen) streng reguliert ist. Bei der aseptischen Verarbeitung, bei der ein Produkt in seiner Endverpackung nicht sterilisiert wird (im Gegensatz zum Beispiel bei autoklavierten Fläschchen), ist diese Kontrolle nicht verhandelbar. Vorgefüllte Spritzen eignen sich perfekt für diesen aseptischen Ansatz, da sie vor dem Befüllen vom Hersteller vorsterilisiert werden, sodass jede Kontamination während des Befüllens das gesamte Produkt beeinträchtigen könnte.
Reinraumklassifizierungen basieren auf zwei Hauptsystemen, und es ist wichtig, beide zu verstehen, da sie die globalen Standards sind, die von Regulierungsbehörden verwendet werden. Der erste ist der US Federal Standard 209E, der eine „Klasse“-Bezeichnung verwendet (wie Klasse 100, Klasse 10.000). Die zweite ist ISO 14644-1, die am weitesten verbreitete internationale Norm, die ISO-Klassennummern (ISO 5, ISO 7 usw.) verwendet. Für das Befüllen von Spritzen ist das ISO-System mittlerweile in der Pharmaindustrie am weitesten verbreitet, deshalb werde ich mich hier darauf konzentrieren, aber ich stelle immer sicher, dass die Kunden verstehen, wie es mit dem älteren Bundesstandard übereinstimmt, um Verwirrung zu vermeiden.
Lassen Sie uns diese ISO-Klassen in Begriffe übersetzen, die für die aseptische Spritzenfüllung von Bedeutung sind. ISO 14644-1 klassifiziert Reinräume nach der maximal zulässigen Partikelanzahl von 0,5 Mikrometern (μm) oder mehr pro Kubikmeter Luft. Um das ins rechte Licht zu rücken: Ein menschliches Haar ist etwa 70 μm breit – wir sprechen also von Partikeln, die 1/140 der Größe eines Haares haben. Die ISO-Klasse 5 beispielsweise erlaubt nicht mehr als 3.520 dieser Partikel pro Kubikmeter. Das ist unglaublich sauber. ISO-Klasse 7 erlaubt 352.000 Partikel pro Kubikmeter und ISO-Klasse 8 erlaubt 3.520.000.
Warum ist das nun für unsere Geräte zur aseptischen Spritzenabfüllung wichtig? Der Abfüllprozess weist verschiedene Zonen mit jeweils unterschiedlichen Klassifizierungsanforderungen auf. Dies wird als „Zoning“-Strategie bezeichnet und zielt darauf ab, die kritischsten Schritte von einer möglichen Kontamination zu isolieren. Die drei Schlüsselzonen für das Befüllen von Spritzen sind die kritische Zone, die Unterstützungszone und die Hintergrundzone.
In der kritischen Zone sind Produkt, Nadel, Kolben und Spritzenzylinder der Luft ausgesetzt. Dies ist der Bereich, in dem die aseptische Verarbeitung am anfälligsten ist – selbst ein einzelner Mikroorganismus in diesem Bereich könnte das Medikament in der Spritze kontaminieren. Für diese Zone ist die erforderliche Klassifizierung ISO 5 (oder Klasse 100 nach Federal Standard). Aus diesem Grund sind unsere hochpräzisen Systeme, wie die Pharmaceutical Nested Prefilled Syringe Filling Machine With High Precision, mit laminaren Luftstromhauben direkt über der Abfüllstation ausgestattet. Der laminare Luftstrom drückt einen gleichmäßigen, unidirektionalen Strom HEPA-gefilterter Luft durch die kritische Zone und fegt alle Partikel weg, bevor sie auf den freiliegenden Komponenten landen können. Ich sage meinen Kunden immer, dass die kritische Zone wie eine Blase aus reiner Luft ist – alles außerhalb dieser Blase ist weniger sauber, also müssen wir den Prozess darin begrenzen.
Als nächstes kommt die Support-Zone. Dies ist der Bereich, der die kritische Zone umgibt, in dem sich die Steuerungen, Förderbänder und Bedienerzugangspunkte der Abfüllausrüstung befinden. Die Supportzone muss sauberer sein als der allgemeine Produktionsbereich, aber weniger streng als die kritische Zone. Für die Spritzenbefüllung gilt hier die Norm ISO 7 (Klasse 10.000). Diese Zone wird immer noch streng kontrolliert, wobei die gefilterte Luft alle paar Minuten gewechselt wird, aber sie benötigt nicht den unidirektionalen Fluss der kritischen Zone. Unsere Abfüllmaschine für pharmazeutische Flüssigkeiten ist so konzipiert, dass sie sich nahtlos in dieses Zonenlayout integrieren lässt, mit versiegelten Gehäusen, die eine Kreuzkontamination zwischen der Supportzone und der äußeren Umgebung verhindern. Ich hatte Kunden, die zu uns kamen, nachdem sie Geräte verwendet hatten, die diese Zonen nicht ordnungsgemäß trennten, was zu einer erhöhten Partikelanzahl und fehlgeschlagenen behördlichen Inspektionen führte – diese Zoneneinteilung ist also nicht verhandelbar.
Die Hintergrundzone ist der Rest des Reinraums, in dem Materialien gelagert, Geräte gereinigt und Bediener auf den Abfüllvorgang vorbereitet werden. Für diese Zone ist normalerweise ISO 8 (Klasse 100.000) erforderlich. Obwohl es weniger streng ist als die anderen beiden Zonen, muss es dennoch kontrolliert werden, um zu verhindern, dass Schadstoffe in die Unterstützungszone oder die kritische Zone gelangen. Die Bediener in der Hintergrundzone tragen vollständige Reinraumkleidung – Kittel, Handschuhe, Masken, Überschuhe und Haarnetze –, um zu vermeiden, dass Hautzellen oder Mikroben in die Luft gelangen.
Es ist wichtig zu beachten, dass diese Klassifizierungen nicht nur willkürlich sind. Aufsichtsbehörden wie die Current Good Manufacturing Practices (cGMP) der FDA verlangen, dass Reinräume bestimmte Klassifizierungsstufen erfüllen, die auf dem Risiko des Produkts basieren. Bei vorgefüllten Spritzen, die oft für injizierbare Medikamente verwendet werden, die direkt in den Blutkreislauf gelangen, ist die Gefahr einer Kontamination extrem hoch. Eine einzelne kontaminierte Spritze könnte zu einer Infektion des Patienten führen, weshalb die ISO 5-Anforderung der Critical Zone strikt durchgesetzt wird.
Als Lieferant arbeite ich auch mit Kunden zusammen, um zu verstehen, wie die Reinraumklassifizierung mit der Geräteleistung zusammenhängt. Beispielsweise verwenden unsere Geräte zur aseptischen Abfüllung von Fläschchen ähnliche Zonenprinzipien, aber Fläschchen sind oft größer und haben im Vergleich zu Spritzen andere Anforderungen an die Handhabung. Spritzen, insbesondere vorgefüllte Spritzen, bestehen aus kleinen, empfindlichen Komponenten, die leichter beschädigt werden können. Daher sind unsere Abfüllsysteme so konzipiert, dass sie innerhalb der engen Platzverhältnisse einer kritischen ISO-5-Zone funktionieren, ohne den Luftstrom oder die Kontaminationskontrolle zu beeinträchtigen. Wir führen Validierungstests für jedes von uns verkaufte System durch. Dies bedeutet, dass wir nachweisen können, dass das Gerät die erforderliche Partikelzahl im tatsächlichen Betrieb einhält – und nicht nur im Leerlauf. Diese Validierung ist ein wesentlicher Bestandteil des Bestehens behördlicher Prüfungen und ich stelle sicher, dass Kunden über alle Unterlagen verfügen, die sie für ihre Einreichungen benötigen.
Ein weiterer Punkt, der regelmäßig zur Sprache kommt, ist der Unterschied zwischen statischer und dynamischer Klassifizierung. Die „statische“ Klassifizierung eines Reinraums wird gemessen, wenn keine Geräte in Betrieb sind und keine Bediener anwesend sind. Die „dynamische“ Klassifizierung wird während der tatsächlichen Produktion gemessen, wenn die Abfüllanlage in Betrieb ist, sich Bediener bewegen und Materialien transportiert werden. Beim aseptischen Befüllen von Spritzen liegt den Aufsichtsbehörden vor allem die dynamische Klassifizierung am Herzen, da dort das Kontaminationsrisiko am höchsten ist. Unsere Systeme sind darauf ausgelegt, ISO 5 unter dynamischen Bedingungen aufrechtzuerhalten, selbst wenn Bediener Routineaufgaben wie das Laden von Spritzen oder das Anpassen von Einstellungen ausführen. Ich erkläre meinen Kunden immer, dass ein Reinraum, der die statischen Tests besteht, aber die dynamischen Tests nicht besteht, für die pharmazeutische Produktion nutzlos ist – deshalb testen wir beides, um die Konformität sicherzustellen.
Häufige Fehler, die ich bei Kunden sehe, sind der Versuch, einen Reinraum mit niedrigerer Klassifizierung zu nutzen, um Kosten zu sparen, oder die nicht ordnungsgemäße Wartung der Filtersysteme des Reinraums. HEPA-Filter, die in allen kritischen Zonen zum Einsatz kommen, müssen regelmäßig auf Dichtheit geprüft werden, da bereits ein kleines Leck Partikel in die ISO-5-Zone gelangen lassen kann. Bediener benötigen außerdem eine gründliche Schulung zu Reinraumprotokollen, da menschliches Versagen eine der größten Kontaminationsquellen bei der aseptischen Verarbeitung darstellt. Als Lieferant verkaufen wir nicht nur Geräte – wir bieten Schulungen und Support an, um Kunden bei der Umsetzung der Reinraumklassifizierungsstrategien zu unterstützen, die für ihre spezifischen Produktionsanforderungen geeignet sind.
Mit Blick auf die Zukunft werden die Klassifizierungsstandards für Reinräume flexibler und konzentrieren sich auf Quality by Design (QbD). Anstatt sich nur auf feste Partikelzahlen zu verlassen, ermutigen die Regulierungsbehörden Unternehmen, Risikobewertungen zu nutzen, um die geeignete Klassifizierung für ihren Prozess zu bestimmen. Beispielsweise kann bei einer vorgefüllten Spritze für ein seltenes Medikament in kleinen Mengen ein etwas anderer Ansatz zur Zoneneinteilung gelten als bei einer Impfstoffspritze mit hohem Volumen, sofern das Risiko ordnungsgemäß bewertet wird. Unsere Ausrüstung ist auf diese Flexibilität ausgelegt, sodass Kunden ihre Reinraumanordnungen anpassen können, wenn sich ihre Produkte und Produktionsmengen ändern.
Wenn Sie auf dem Markt für Geräte zur aseptischen Spritzenabfüllung sind, ist das Verständnis der Reinraumklassifizierung von entscheidender Bedeutung, um sicherzustellen, dass Ihre Produkte sicher, konform und marktfähig sind. Die ISO 5 Critical Zone, die ISO 7 Support Zone und die ISO 8 Background Zone sind nicht ohne Grund die globalen Standards – sie reduzieren nachweislich Kontaminationsrisiken und schützen Patienten. Als spezialisierter Lieferant helfe ich Ihnen dabei, sich in diesen Standards zurechtzufinden, die richtige Ausrüstung für Ihre Anforderungen auszuwählen und sicherzustellen, dass Ihre Reinraumprozesse alle gesetzlichen Anforderungen erfüllen. Egal, ob Sie die Produktion eines neuen biologischen Impfstoffs steigern oder Ihre bestehende Linie aufrüsten, um die neuesten FDA-Richtlinien zu erfüllen, wir verfügen über das Fachwissen und die Ausrüstung, um Sie zu unterstützen. Um Ihre spezifischen Anforderungen zu besprechen und mehr darüber zu erfahren, wie unsere Systeme in Reinraumklassifizierungsstandards integriert werden, nehmen Sie noch heute Kontakt mit unserem Team auf. Wir freuen uns darauf, Sie bei der Herstellung von Fertigspritzen zu unterstützen, auf die Sie stolz sein können und denen die Patienten vertrauen können.
Referenzen
- Internationale Organisation für Normung. (2015). ISO 14644-1: Reinräume und zugehörige kontrollierte Umgebungen – Teil 1: Klassifizierung der Luftreinheit nach Partikelkonzentration.
- US-amerikanische Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde. (2023). Aktuelle gute Herstellungspraxis (cGMP) für fertige Arzneimittel: Teil 211 – Kontrolle von Komponenten und Produkten, Unterabschnitt E – Produktions- und Prozesskontrollen.
- PDA Technical Report Nr. 1 (2017). Aseptische Verarbeitung in der pharmazeutischen Herstellung. Verband für parenterale Arzneimittel.
- EMA (2020). Richtlinie zu sterilen Arzneimitteln. Europäische Arzneimittel-Agentur.
- Bundesstandard 209E (1992). Reinheitsklassen für luftgetragene Partikel in Reinräumen und Reinzonen. US General Services Administration.